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本周又有一期新的Science期刊（2018年7月27日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
1.三篇Science揭示相分離與基因轉(zhuǎn)錄存在密切關(guān)聯(lián)
doi:10.1126/science.aar2555; doi:10.1126/science.aar3958; doi:10.1126/science.aar4199; doi:10.1126/science.aau4795
DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子（TF）是真核基因表達(dá)的典型調(diào)節(jié)因子。針對轉(zhuǎn)錄因子的早期研究揭示出它們的結(jié)構(gòu)良好的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DNA binding domain, DBD）并鑒定出轉(zhuǎn)錄所需的功能上至關(guān)重要的激活結(jié)構(gòu)域（activation domain, AD）。后來很明顯的是，許多激活結(jié)構(gòu)域包含著固有無序化的低復(fù)雜度序列結(jié)構(gòu)域（low-complexity sequence domain, LCD），但LCD如何激活轉(zhuǎn)錄仍然是不清楚的。盡管已知LCD的轉(zhuǎn)錄激活需要與結(jié)合伴侶（binding partner）選擇性地相互作用，但直接測量體內(nèi)的選擇性LCD-LCD識別并揭示其作用機(jī)制一直充滿著挑戰(zhàn)。
在一項新的研究中，Shasha Chong等人使用合成Lac操縱子（Lac operator, LacO）陣列和內(nèi)源性GGAA微衛(wèi)星位點(diǎn)來研究活細(xì)胞內(nèi)的諸如EWS/FLI1、TAF15和Sp1之類的轉(zhuǎn)錄因子中的LCD-LCD相互作用。為了探測轉(zhuǎn)錄因子中的 LCD在靶基因組位點(diǎn)上的動態(tài)行為，這些研究人員將CRISPR-Cas9基因組編輯、誘導(dǎo)突變、基因激活、細(xì)胞轉(zhuǎn)化分析和包括熒光相關(guān)光譜、光漂白后熒光恢復(fù)技術(shù)、晶格光片照明顯微鏡、三維DNA熒光原位雜交和活細(xì)胞單粒子追蹤在內(nèi)的各種高分辨率成像方法組合在一起。
活細(xì)胞單分子成像結(jié)果顯示轉(zhuǎn)錄因子中的多個LCD之間存在的相互作用，從而在合成DNA陣列和內(nèi)源性基因組位點(diǎn)上形成局部的高聚集中心（high-concentration hub）。轉(zhuǎn)錄因子LCD高聚集中心讓DNA結(jié)合保持穩(wěn)定、招募RNA聚合酶II（RNA Pol II）并激活轉(zhuǎn)錄。高聚集中心中的LCD-LCD相互作用是高度動態(tài)的（幾秒到幾分鐘），對結(jié)合伴侶具有選擇性，對己二醇破壞的敏感性具有較大的差別。這些發(fā)現(xiàn)表明在生理條件下，在轉(zhuǎn)錄因子和RNA Pol II復(fù)合物之間發(fā)生快速的可逆的和選擇性的多價LCD-LCD相互作用，從而激活轉(zhuǎn)錄。這些研究人員觀察到在廣泛的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子濃度下形成功能性的轉(zhuǎn)錄因子LCD高聚集中心。雖然他們檢測到明顯的液-液相分離和過度的LCD表達(dá)，但在沒有可檢測到的相分離的情況下，在內(nèi)源性染色體位點(diǎn)上，在轉(zhuǎn)錄因子的生理水平下，就可觀察到具有轉(zhuǎn)錄能力的轉(zhuǎn)錄因子 LCD高聚集中心。此外，尤文氏肉瘤細(xì)胞中的誘導(dǎo)突變、基因表達(dá)和細(xì)胞轉(zhuǎn)化測定揭示了LCD-LCD相互作用、反式激活能力和致癌潛力之間的功能關(guān)聯(lián)性。
在活細(xì)胞中使用各種成像方法為體外研究提供了強(qiáng)有力的補(bǔ)充，并對LCD相互作用的性質(zhì)及其在基因調(diào)控中的作用提供新的認(rèn)識。這些研究人員提出反式激活結(jié)構(gòu)域通過動態(tài)變化的多價的特異性的LCD-LCD相互作用形成局部的高聚集中心而發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)錄因子之間發(fā)生的較弱的動態(tài)的瞬時接觸似乎也可能在基因表達(dá)的致病性調(diào)節(jié)異常（即尤文氏肉瘤中的EWS/FLI1）中起作用，這提示著LCD-LCD相互作用可能代表一類新的可行性藥物靶標(biāo)。雖然他們研究了轉(zhuǎn)錄因子中的一小部分LCD，但是發(fā)現(xiàn)的關(guān)于導(dǎo)致LCD-LCD相互作用的動態(tài)變化和機(jī)制的原理可能適用于其他種類的蛋白和在許多細(xì)胞類型中發(fā)生的生物分子相互作用。
超級增強(qiáng)子（super-enhancer, SE）是一類協(xié)同性地組裝高度密集的轉(zhuǎn)錄裝置（transcriptional apparatus, 也譯作轉(zhuǎn)錄復(fù)合物）從而促進(jìn)在細(xì)胞身份中起著突出作用的基因穩(wěn)健表達(dá)的增強(qiáng)子。在另一項新的研究中，Benjamin R. Sabari等人證實超級增強(qiáng)子富集的轉(zhuǎn)錄輔激活因子BRD4和MED1在表現(xiàn)出液體狀凝集物性質(zhì)而且會被干擾凝集物的化學(xué)物破壞的超級增強(qiáng)子上形成核斑點(diǎn)（nuclear puncta）。BRD4和MED1的固有無序區(qū)域（intrinsically disordered region, IDR）能夠形成相分離的液滴，并且MED1-IDR液滴能夠讓轉(zhuǎn)錄裝置區(qū)室化并且在核提取物中讓轉(zhuǎn)錄裝置聚集。這些結(jié)果支持這樣的觀點(diǎn)，即轉(zhuǎn)錄輔激活因子在超級增強(qiáng)子上形成相分離的凝集物，從而讓轉(zhuǎn)錄裝置區(qū)室化和聚集，這提示著轉(zhuǎn)錄輔激活因子IDR在這個過程中發(fā)揮作用，并提供對涉及控制關(guān)鍵的細(xì)胞身份基因的機(jī)制提供新的認(rèn)識。
在第三項新的研究中，Won-Ki Cho等人利用活細(xì)胞超分辨率和光片顯微鏡，研究了轉(zhuǎn)錄中介輔激活因子（Mediator coactivator）和RNA聚合酶II的結(jié)構(gòu)和動態(tài)變化。轉(zhuǎn)錄中介輔激活因子和RNA聚合酶II各自在活的胚胎干細(xì)胞中形成小的瞬時的聚集物和較大的穩(wěn)定的聚集物，這些聚集物可與染色質(zhì)結(jié)合，具有相分離的聚集物的性質(zhì)，并且對轉(zhuǎn)錄抑制劑是敏感的。他們提出在大的或聚集的增強(qiáng)子元件上由轉(zhuǎn)錄因子招募的較大的轉(zhuǎn)錄中介輔激活因子聚合物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄凝集物中與較大的RNA聚合酶II聚集物相互作用。
2.Science：新研究支持記憶索引理論
doi:10.1126/science.aat5397
當(dāng)談到記憶時，它并不僅僅是“位置，位置，位置”。一項新的研究指出大腦不會將所有記憶儲存在位置細(xì)胞（place cell）中，其中位置細(xì)胞是大腦海馬體中的一種主要的神經(jīng)元類型，而海馬體是一種對導(dǎo)航和記憶至關(guān)重要的大腦區(qū)域。相反，記憶似乎是由一部分與位置關(guān)系不大但與環(huán)境（context）或情景（episode）關(guān)系較大的海馬體細(xì)胞驅(qū)動的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月27日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“The hippocampal engram maps experience but not place”。
*，海馬體是位置細(xì)胞所在的地方。人們提出作為記憶研究的熱點(diǎn)，海馬體是儲存在印跡細(xì)胞（engram cell）中的經(jīng)驗記憶（memories of experiences）的物理位置。日本理化研究所腦科學(xué)中心的Thomas McHugh說，“神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域仍然在努力解決印跡記憶（engram memory）的概念。我們知道當(dāng)印跡細(xì)胞被激活時，它們發(fā)揮什么作用，但是我們并不知道它們代表什么和它們?nèi)绾伟l(fā)揮功能。”
人們猜測印跡細(xì)胞就是位置細(xì)胞，但是McHugh團(tuán)隊認(rèn)為他們有另一種解釋。在他們的實驗中，小鼠在一個籠子里呆了一段時間來記住這個環(huán)境。這些研究人員利用光遺傳學(xué)方法鑒定出那段時間內(nèi)處于活躍狀態(tài)的因而促進(jìn)這種記憶產(chǎn)生的細(xì)胞。這些細(xì)胞僅代表海馬體位置細(xì)胞中的一小部分，并且具有較大的位置野（place field）---當(dāng)小鼠探索時，讓這些細(xì)胞激活的真實世界區(qū)域。對大量細(xì)胞活性的分析表明雖然大多數(shù)位置細(xì)胞在初次和隨后訪問這個籠子期間保持相同的空間圖，但是印跡細(xì)胞在兩個訪問時間點(diǎn)之間具有不相關(guān)的活性。唯有在這兩次訪問期間的早期，那時這些細(xì)胞具有類似的活性，你所期望的就是它們參與對環(huán)境的回憶。
當(dāng)將這些小鼠放置在第二個不同的籠子中時，這些印跡細(xì)胞一直是有活性的---它們已被先前的記憶“占據(jù)”了。事實上，這些研究人員僅通過比較這些細(xì)胞的活性就能夠分辨出環(huán)境和第二環(huán)境。這些印跡細(xì)胞僅對環(huán)境本身的記憶而不對特定位置的記憶是有活性的，而另一方面，位置細(xì)胞在探索期間是有活性的，從而構(gòu)建和更新空間圖。識別環(huán)境并不需要走過或探索，因此位置細(xì)胞看起來不同于記憶細(xì)胞。
與大多數(shù)的位置細(xì)胞相比，由印跡細(xì)胞發(fā)出的空間信息的不穩(wěn)定性表明它們處理的是宏觀尺度的環(huán)境，而不是其中的特定位置。這些研究人員提出印跡細(xì)胞本身可能不存儲記憶，而是充當(dāng)將記憶相關(guān)細(xì)節(jié)關(guān)聯(lián)在一起的索引，不論這些記憶相關(guān)細(xì)節(jié)位于大腦中的其他任何地方。
3.Science：重大進(jìn)展！新研究改寫我們對胃腫瘤的理解
doi:10.1126/science.aan3975; doi:10.1126/science.aau4804
免疫系統(tǒng)能夠成為抵抗癌癥的重要盟友。如今，在一項新的研究中，來自加拿大麥吉爾大學(xué)的研究人員提出反過來也可能是正確的---由免疫系統(tǒng)引發(fā)的異常炎癥可能導(dǎo)致患有一種被稱作黑斑息肉綜合征（Peutz-Jeghers Syndrome）的遺傳性癌癥綜合征（hereditary cancer syndrome）的患者患上胃腫瘤。這一發(fā)現(xiàn)可能促使人們重新思考胃腫瘤如何在這種綜合征患者和其他的胃腸道癌患者中形成。這也為開發(fā)基于靶向炎癥而不是腫瘤細(xì)胞的潛在新療法打開大門。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月27日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“LKB1 deficiency in T cells promotes the development of gastrointestinal polyposis”。
黑斑息肉綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，在的發(fā)病率大約為1/150000。這種綜合征是由基因STK11/LKB1發(fā)生突變而失去活性引起的，其中這個基因是一種腫瘤抑制基因，起著調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、代謝、存活和極性的作用。這種疾病的初跡象是在人的嘴巴、眼睛和鼻孔周圍形成深藍(lán)色或棕色的雀斑。患者還會形成良性的息肉（benign polyp）---大量的細(xì)胞在胃部和消化道的內(nèi)壁上形成。
在麥吉爾大學(xué)研究STK11/LKB1在免疫細(xì)胞中的作用的Julianna Blagih博士觀察到僅有T細(xì)胞中的STK11基因遭受破壞的小鼠會患上胃腸道腫瘤，類似于在黑斑息肉綜合征患者中發(fā)現(xiàn)的那樣。這一觀察結(jié)果導(dǎo)致Blagih和她的博士生導(dǎo)師Russell Jones博士探究免疫細(xì)胞如何可能促進(jìn)這種疾病產(chǎn)生。
此外，作為Jones研究團(tuán)隊的一名主要成員，Maya Poffenberger博士在來自黑斑息肉綜合征患者的息肉中發(fā)現(xiàn)了明顯的炎癥跡象。她還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)遺傳易感性的小鼠接受干擾特定炎癥通路的藥物治療時，它們產(chǎn)生的息肉就會減少。
4.Science：繪制三維大腦轉(zhuǎn)錄組圖譜
doi:10.1126/science.aat5691; doi:10.1126/science.aau4705
RNA測序?qū)φ麄€轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行采樣，但缺乏結(jié)構(gòu)上的信息。另一方面，原位雜交僅能分析少量的轉(zhuǎn)錄本。原位測序技術(shù)解決了這些缺點(diǎn)，但在密集的復(fù)雜的組織環(huán)境中面臨著挑戰(zhàn)。Xiao Wang等人將的測序方法與水凝膠組織化學(xué)方法相結(jié)合，開發(fā)出用于三維完整組織RNA測序（three-dimensional intact-tissue RNA sequencing）的多學(xué)科技術(shù)。在小鼠腦切片中單細(xì)胞分辨率地同時繪制1000個以上基因的活性以確定細(xì)胞類型和通路狀態(tài)并揭示細(xì)胞組織原理。
5.Science：凝集素調(diào)節(jié)阿米巴變形蟲的菌群
doi:10.1126/science.aat2058
阿米巴變形蟲盤基網(wǎng)柄菌（Dictyostelium discoideum amoebae）攝入細(xì)菌直至這種供應(yīng)耗盡。 隨后阿米巴細(xì)胞聚集成“括輸形體（slug）”并啟動復(fù)雜的多細(xì)胞繁殖期。這個括輸形體內(nèi)的特化細(xì)胞能夠清除這個聚集體中的任何胞外細(xì)菌。然而，一些變形蟲菌株耐受活的胞內(nèi)細(xì)菌。Christopher Dinh等人發(fā)現(xiàn)這些載體菌株攜帶著結(jié)合克雷伯氏菌的表面凝集素，從而促進(jìn)細(xì)菌細(xì)胞入侵，并阻止這些細(xì)菌立即被消化。這些細(xì)菌隨后提供未來的食物來源。 此外，這些內(nèi)化細(xì)菌將DNA轉(zhuǎn)移到變形蟲的細(xì)胞核核中，從而導(dǎo)致瞬時的遺傳轉(zhuǎn)化。
6.Science：揭示基因ilp2控制著螞蟻的社會性
doi:10.1126/science.aar5723
在社會性昆蟲中，絕大多數(shù)昆蟲個體犧牲了它們的生殖潛力來支持具有生殖能力的昆蟲女王。 雖然這個系統(tǒng)已經(jīng)過反復(fù)地進(jìn)化，但是圍繞著它的起源還存在很多爭論。通過研究七種不同種類的螞蟻，Vikram Chandra等人使用轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法顯示單個基因（即ilp2，它編碼胰島素樣肽2）在蟻后（ant queen）中持續(xù)地上調(diào)表達(dá)。這個基因似乎通過與營養(yǎng)增加相結(jié)合來賦予這種生殖狀態(tài)。在克隆螞蟻（clonal ant, 即沒有繁殖能力的螞蟻）中，幼蟲信號破壞了這個基因的上調(diào)，從而使得這種生殖分工不穩(wěn)定。胰島素樣肽2的水平增加會覆蓋這些幼蟲信號并建立真正的社會性。（生物谷 ）
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